Разработка инновационного противоязвенного лекарственного препарата – обратимого ингибитора протонной помпы на основе пиридопиразиндиона

Производитель

ИФАР

Подробное описание проекта

Проблема. Заболевания органов пищеварения относятся к очень распространенным патологиям, среди которых ведущее место занимает язва желудка и двенадцатиперстной кишки (ЯБ) и гастроэзофагальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Для их лечения используют ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые необратимо блокируют фермент Н+,К+-АТФазу, ответственный за выработку соляной кислоты . Эти препараты эффективны, но имеют негативные побочные эффекты применения. Длительное применение ИПП приводит к повышению риска развития кишечных инфекций и пневмонии; повышению заболеваемости доброкачественными и злокачественными новообразованиями органов пищеварительного тракта; повышения риска развития остеопороза; опасные межлекарственные взаимодействия при одновременном приеме антиагреганта клопидогреля; а также – стойкие нарушения пищеварения, ночные кислотные прорывы, синдром «отскока» при отмене приема ИПП, резистентность к лечению ИПП у части пациентов. 

Решение. Для решения проблемы разрабатывается инновационный лекарственный препарат – обратимый ингибитор протонной помпы, не обладающий нежелательными побочными эффектами современных антисекреторных средств. В сравнении с представленными на рынке необратимыми ИПП он: 
  • обратимо ингибирует фермент Н+,К+-АТФазу слизистой желудка;
  • не подавляет базальный уровень желудочной секреции;
  • не тормозит моторику желудочно-кишечного тракта; 
  • потенциально снижает риск развития ночных кислотных «прорывов» и «отскока» - резкого повышение кислотности после отмены препарата. 
Динамика развития Проекта до настоящего времени. Ключевыми участниками проекта синтезирована группа веществ, производных пиридопиразиндионов, из которых экспериментально отобрана одна молекула, сочетающая высокую антисекреторную активность, противоязвенное действие и низкую токсичность. Соединение в малых дозах (от 25 мг/кг внутрь, мыши, крысы) обладает антисекреторной активностью и гастропротекторным действием, не угнетает базальную желудочную секрецию, но подавляют стимулированную, повышенную кислотность, отличается низкой токсичностью (LD50 > 2000 мг/кг, мыши). Проведенные исследования in vitro показали, что новое соединение оказывает прямое и обратимое ингибирующее действие на активность H+,K+-ATФазы из слизистой оболочки желудка с коэффициентом ингибирования I50=10-6М. Установлено, что в отличие от всех известных обратимых ингибиторов (антагонистов) протонной помпы, соединение не конкурирует с ионами калия. Это доказывает принадлежность соединения к принципиально новому классу антисекреторных средств. 
Конкуренты 
Существующие на рынке противоязвенные препараты-конкуренты. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) - лекарственные препараты, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЯБ, ГЭРБ) за счёт снижения продукции соляной кислоты посредством необратимого блокирования в клетках слизистой оболочки желудка так называемого протонного насоса — фермента Н+/К+-АТФазы. По химическому строению все ингибиторы протонного насоса являются производными бензимидазола и различаются только химическими радикалами, которые придают им индивидуальные свойства: длительность латентного периода, продолжительность времени действия препарата, особенности взаимодействия с другими препаратами. Основные представители: эзомепразол (Нексиум), рабепразол (Париет), омепразол (Прилосек, Омез и др. торговые марки). До настоящего времени препараты ИПП составляют основу лечения ЯБ и ГЭРБ. Все они входят в мировые стандарты лечения этих заболеваний согласно Маастрихских соглашений. В России – это «Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (4-е московское соглашение)», принятые Х съездом НОГР 5 марта 2010 года. 
Потенциальные конкуренты: Новые лекарственные формы ИПП с пролонгированным действием и с контролируемым выходом активного вещества. (модифицированные формы омепразола и лансопразола). Новые необратимые ИПП: Ilaprazole с более мощной антисекреторной активностью; Tenatoprazole с замедленным метаболизмом. Калий-конкурентные блокаторы. Кроме описанных выше препаратов ИПП, известны также обратимые калий-конкурентные ингибиторы протонной помпы (potassium-competitive acid blockers - P-CABs). Поскольку они действуют на протонную помпу через конкуренцию с ионами калия, для их действия нет надобности в кислотной активации. Наиболее высокой стадии разработки достиг препарат P-CAB - TAK-438 (Takeda Pharmaceuticals). При проведении II фазы клинических исследований было показано, что TAK-438 обладает больше аффинностью к H+,K+-ATФазе, чем омепразол, меньше воздействует на CYP2C19, что сводит к минимуму возможность взаимодействия с другими лекарствами. В целом, это вещество показало более высокую эффективность в улучшении болезненных симптомов и ускоряло заживление воспалительных повреждений желудочно-кишечного тракта. Разрабатываемый нами препарат, как и все конкурирующие решения - ингибитор протонной помпы, однако отличается обратимым механизмом действия. В отличие от калий-конкурентных блокаторов (P-CABs), он не влияет на калий-связывающий фрагмент фермента Н+,К+-АТФазы. Т.о., разрабатываемый продукт является первым в своем классе калий-неконкурентным обратимым ингибитором протонной помпы, что обеспечивает дополнительные преимущества на рынке антисекреторных, противоязвенных средств. 
Рынок 
Мировой рынок противоязвенных средств. Продажи противоязвенных средств (группа АТХ А02В - препараты для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и ГЭРБ) в мире составляют около $30 млрд.($29,6 млрд. в 2009 году и $28,0 млрд. в 2010 году) – это примерно 3,5% мирового фармацевтического рынка ($837 млрд. в 2009 году) и 5-й по размерам сегмент в Топ-20 терапевтических классов. На развитых фармрынках традиционно более 90% этого сегмента приходится на ингибиторы протонной помпы с преобладанием оригинальных препаратов (всего 5 ключевых МНН). Только в США в 2009 году объем продаж ИПП по данным IMS Health Reports достиг $13,6 млрд. Мировые продажи только одного, наиболее популярного ИПП, - Нексиум (AstraZeneka, находится под патентной защитой до 2014 года) составили в 2009 году $8,24 млрд. (27,8% сегмента), в 2010 году - $8,36 млрд. (29,9% сегмента А02В) – это 4-й по объемам продаж препарат в Топ-20 глобальных продуктов фармацевтического рынка (данные IMS Health, декабрь 2010 года). 
Российский рынок. По итогам 2009 года суммарные продажи в сегменте А02 (препараты для лечения заболеваний, связанных с нарушением кислотности) составили 55,2 млн. уп. на сумму 5,12 млрд. руб. (в оптовых ценах, по данным DSM, 2010 год). Из которых 2,77 млрд. руб. приходится на сегмент противоязвенных препаратов (А02В). В структуре продаж 69% сегмента в денежном выражении и 42% в натуральном выражении приходится на долю препаратов ИПП. На долю зарубежных производителей приходится около 90% рынка противоязвенных препаратов (в денежном выражении), на долю отечественных производителей – 10%. Российский рынок противоязвенных средств характеризуется высокими темпами роста - в среднем 15% ежегодно за последние 5 лет. Предполагается, что в 2014-2015 годах объем продаж противоязвенных препаратов в России достигнет 4,5 млрд. руб., в 2016-2017 годах – около 6 млрд. руб., а в 2018-2020 годах – около 8 млрд. руб. (на основании прогноза Минпромторга РФ).

Степерь проработки проекта: НИР

Развитие проекта:

поиск деловых партнеров

Детали предложения

К настоящему времени разработан способ синтеза вещества, дана общая характеристика его фармакологической активности и острой токсичности. Полученные данные защищены российским патентом и международной РСТ-заявкой, идет патентованию разработки на ключевых рынках (США, ЕС, страны СНГ). Разработан план дальнейшей разработки и доклинических исследований нового лекарственного препарата. Идет подбор партнеров и инвесторов для финансирования разработки и вывода препарата на глобальный рынок. Планируется 2013 - Привлечение бюджетных/грантовых средств (30 млн. руб.) и внебюджетных средств (10 млн. руб.) для реализации 1-го этапа проекта (2013-2015 гг - разработка фармацевтической субстанции и готовой лекарственной формы, доклинические исследования эффективности и безопасности нового препарата) 2015 – привлечение грантовых и внебюджетных средств на проведение клинических испытаний I, II фазы в России и масштабирование технологии синтеза фармацевтической субстанции.

Наличие защиты результатов интеллектуальной деятельности